EGFR 변이 폐암 치료 패러다임 선도하는 '타그리소' - 청년의사

아스트라제네카가 개발한 3세대 EGFR 변이 비소세포폐암 치료제 '타그리소(성분명 오시머티닙)'는 초기(1B-3A)부터 진행성ㆍ전이성 4기까지 다양한 병기에서 표준 치료요법으로 제시되며, 폐암 치료 역사를 새로 쓰고 있는 대표적인 표적항암제다.

하지만 한국에서는 아시아인에서의 효과 논란으로 진행성 단계 1차 치료에 급여권 진입이 번번히 실패하고 있으며, 가장 최근 식품의약품안전처로부터 허가 받은 수술후 보조요법 역시 국내 폐암 전문가들로부터 엇갈리는 평가를 받으며 실제 임상 적용에 난항이 예상된다.

이에 지난 19일 아스트라제네카 개최 '타그리소 적응증 확대 및 국내 출시 5주년 기념 기자간담회'에 참석한 국립암센터 폐암센터 한지연 최고연구원과 연세암병원 폐암센터 홍민희 교수로부터 국내 폐암 치료 환경에서 '타그리소'의 임상적 가치 및 그간 제기돼 온 쟁점에 대해 들어봤다.

아스트라제네카는 지난 19일 3세대 EGFR 변이 비소세포폐암 표적치료제 '타그리소'의 수술후 보조요법 적응증 획득 및 국내 출시 5주년을 기념한 온라인 기자간담회를 개최했다.

"타그리소, 뇌전이 등 환자에서 전에 없던 혜택 가져와"

이날 첫 번째 세션의 연자로 나선 한지연 최고연구원은 한국 비소세포폐암 환자에서 흔히 나타나는 변이 중 하나인 EGFR을 표적하는 최초의 3세대 표적치료제로서 '타그리소'가 지난 5년간 일구어 온 성과를 주요 랜드마크 임상시험 데이터를 통해 소개했다.

한지연 최고연구원은 "진행성 비소세포폐암 치료의 패러다임을 바꾼 3상 임상 AURA3 연구에서 타그리소는 기존 표준요법 대비 2배 이상 높은 무진행생존기간 중앙값(mPFS)을 보였다"라며 "타그리소 투여군의 mPFS는 10.1개월로 대조군의 4.4개월 대비 질병 진행 및 사망 위험을 70%까지 감소시켰다"고 설명했다.

이후 한 최고연구원은 T790M 변이 확인 없이도 진행성 비소세포폐암 1차 치료제로서 더 많은 환자들에게 타그리소의 치료적 혜택을 제시한 3상 임상 FLAURA 연구의 가치를 집중 조명했다.

한 최고연구원은 "타그리소는 FLAURA 연구에서 mPFS를 기존 1~2세대 표적치료제보다 8.7개월 연장했을 뿐 아니라, 교차 투여를 허용하고도 3년 이상의 유의미한 전체생존기간 중앙값(mOS)을 입증한 유일한 치료제"라며 "타그리소 투여군의 mOS는 38.6개월로 대조군의 31.8개월 대비 사망 위험을 20% 낮추며, 암 사망 1위 폐암 치료 분야에서 전에 없던 치료 혜택을 실현했다"고 강조했다.

또한 "1~2세대 EGFR 표적치료제들은 PFS가 평균 8~14개월 정도이며, EGFR 변이 환자에서 19~24% 비율로 동반되는 뇌전이에는 치료 효과가 떨어진다"라며 "타그리소는 기존 EGFR 표적치료제 대비 PFS를 의미 있게 개선했을 뿐 아니라, 중추신경계 전이 동반 유무와 관계없이 우월한 PFS를 나타내는 등 EGFR 변이 비소세포폐암 최적의 치료 옵션 중 하나로 자리잡았다"고 말했다.

여기에 더해 국내에서 논란이 된 FLAURA 연구의 아시아인 하위분석 결과에 대해서도 입을 열었다. FLAURA 연구에서 타그리소는 전체 환자군에서는 대조군 대비 OS 개선을 입증했지만, 아시아인 하위분석에서는 위험비(HR) 1.00으로 대조군과 차이를 나타내지 않았다.

이에 아시아인에서는 타그리소를 1차 치료옵션으로 사용하는 전략이 사실상 환자의 생존율을 연장하는데 효과가 없는 것이 아니냐는 의견이 제시된 것이다. 실제 국내 건강보험심사평가원 암질환심의위원회는 이같은 이유로 진행성 1차 치료에 타그리소 급여 확대 안건을 번번히 퇴짜 놓은 것으로 알려졌다.

한 최고연구원은 "FLAURA 연구에서 아시아인의 상당수를 차지하고 있는 일본인 데이터를 살펴보면, 다른 국가에서는 진행성 단계 환자를 대상으로 평가된 반면 일본은 비교적 치료 예후가 좋은 수술후 재발 환자들이 상당 비중 포함된 것으로 나타났다"라며 "또한 간질성 폐질환(ILD) 이상반응에 민감한 일본의 특성상 1~2등급의 ILD만으로 타그리소 투여군에서 다른 표적항암제로 변경하는 비중이 거의 10%나 돼, OS 결과에 바이어스가 생겼을 것으로 추정된다"고 설명했다.

이어 "최근 이에 대한 추가 연구를 위해 중국인을 대상으로 한 연구 결과가 추가로 발표됐으며, 그 결과 전체 FLAURA 연구에서 보여준 타그리소의 PFS 및 OS 혜택과 일관된 데이터를 보여 아시아인에 대한 효과 논란은 이로써 해결될 것으로 보인다"라며 "사망률이 높고 예후가 불량한 폐암에서 가장 효과가 좋은 치료제를 먼저 사용하는 것은 합당하며, 타그리소를 먼저 쓰지 않을 이유가 없다"고 말했다.

"전례 없는 DFS 위험비로 향후 OS 개선 가능성 있어"

두 번째 연자로 나선 홍민희 교수는 최근 국내에서 적응증이 확대된 '수술후 보조요법'에 근거가 된 타그리소의 3상 임상 ADAURA 연구의 주요 성과를 소개했다.

이 연구는 완치 목적의 폐암 치료에서 '타그리소'를 사용가능한 최초의 표적항암제로 만든 임상시험이다.

홍민희 교수는 "ADAURA 연구에서 타그리소는 초기 병기(1B-3A) 폐암 환자의 수술후 보조요법으로 사용됐으며, 1차 평가변수로 설정된 2~3A기 환자의 무질병생존율(DFS)은 24개월차 타그리소 투여군에서 90%, 위약군에서 44%로 나타나 질환 재발 및 사망 위험을 83% 감소시켯다"라며 "또한 전체 환자군에서도 타그리소 투여군의 89%가 재발 없이 생존한 반면 위약군은 52%였으며, 타그리소는 병기, 이전 보조항암화학요법 여부 관계없이 일관된 DFS 결과를 나타냈다"고 설명했다.

홍 교수는 "초기 병기 폐암이라도 종양절제술 후 5년 내 50% 이상에서 재발하게 되며, IB기 일부와 2~3기 환자에서 보조항암요법의 5년 전체생존율 개선 효과는 보조항암요법을 사용하지 않은 환자 대비 5%에 그친다"라며 "타그리소는 3상 임상을 통해 완전종양절제술을 받은 초기 병기(1B, 2, 3A) 환자에서 위약 대비 재발 또는 사망 위험을 80% 줄이는 놀라운 치료 성과를 나타내며 미국임상종양학회(ASCO) 독립적 자료 모니터링 위원회가 임상 데이터 조기 공개를 권고하기도 했다"고 말했다.

이어 홍 교수는 "타그리소는 수술후 보조요법에서 EGFR 표적치료제의 치료 가능성을 제시한 첫 사례로서, 앞으로 폐암 치료에 있어 새로운 지평을 열 것"이라고 강조했다.

하지만 ADAURA 연구 결과 발표 당시 국내 폐암 전문가들은 과거 1~2세대 표적항암제의 연구 결과와 빗대며 섣부른 판단은 주의해야 한다는 의견을 내비친 바 있다.

과거 1세대 치료제인 '게피티닙'의 수술후 보조요법 효과를 평가한 CTONG 연구 결과, DFS 개선은 입증했지만 약물 복용기간이 끝난 2년차부터 급격히 DFS 곡선이 떨어지면 결과적으로 OS 개선에는 실패한 사례가 있었기 때문이다.

이번 ADAURA 연구에서 타그리소 복용법은 3년 투여로 현재 2년차 데이터까지만 나온 상황에서 타그리소 보조요법이 결과적으로 환자의 전체생존율을 개선할지 여부는 좀 더 살펴봐야 한다는 것이다.

이에 대해 홍 교수는 "ADAURA 연구와 CTONG 연구에는 분명한 차이점이 있다"라며 "우선 CTONG 연구에 비해 ADAURA 연구에서 보여준 타그리소의 DFS 위험비가 현저히 낮으며, 양 연구에서 치료 실패 후 어느 부위에서 재발하느냐에 따라 환자의 전체생존에 영향을 미칠 것"이라고 설명했다.

CTONG 연구에 사용된 '게피티닙'이 '타그리소' 대비 뇌전이에 대한 효과가 떨어지는 만큼, 재발 환자에서 예후가 나쁜 뇌전이를 막지는 못했을 것이라는 의견이다.

홍 교수는 "타그리소는 기존 1~2세대 치료제보다 높은 뇌혈관장벽(BBB) 투과율을 보임으로써, 뇌전이 진행을 막을 수 있을 것"이라며 "ADAURA 연구 역시 교차 투여를 허용하고 있어 전체생존 개선 입증이 어려울 수는 있으나, 앞서 보여준 이같은 차이로 인해 생존 개선의 가능성도 있어 보인다"고 덧붙였다.

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